Biokatalyse, bei der Enzyme Chemie nachhaltig steuern, spielt eine zunehmend zentrale Rolle in der Herstellung von Feinchemikalien und Arzneimitteln. Enzyme ermöglichen es, chemische Reaktionen unter milden, nachhaltigen Bedingungen effizient und selektiv durchzuführen – ein Vorteil, der in der pharmazeutischen und chemischen Industrie immer stärker an Bedeutung gewinnt. Forschende der Arbeitsgruppe von Gustav Oberdorfer am Institut für Biochemie der TU Graz haben nun gemeinsam mit Kolleg*innen des Instituts für Chemie an der Universität Graz eine im Wissenschaftsjournal „Nature“ publizierte Studie vorgestellt, die eine neue Methode für das Design maßgeschneiderter Enzyme beschreibt. Die Technologie namens Riff-Diff (Rotamer Inverted Fragment Finder–Diffusion) erlaubt es erstmals, Proteinstrukturen gezielt um ein gewünschtes aktives Zentrum herum zu berechnen, anstatt passende Strukturen aus bestehenden Datenbanken suchen zu müssen. Die resultierenden Enzyme sind nicht nur deutlich aktiver als bisherige artifizielle Biokatalysatoren, sondern auch stabiler.
Hocheffiziente Biokatalysatoren
„Statt das Pferd von hinten aufzuzäumen und Datenbanken danach abzugrasen, welche Struktur zu einem aktiven Zentrum passt, können wir Enzyme für chemische Reaktionen nun effizient und präzise im One-Shot-Verfahren von Grund auf gestalten“, sagt Gustav Oberdorfer. „Außerdem war es von zentraler Bedeutung gute Kollaborationspartner*innen direkt in Graz zu haben, mit denen man sehr effizient und schnell Versuche durchführen und besprechen konnte.“ Oberdorfer weiter.
Grundlegend möglich wurde dieser Fortschritt durch neue Entwicklungen im maschinellen Lernen, die das Design wesentlich komplexerer Proteinstrukturen erlauben als frühere Verfahren. Wie gut die Methode funktioniert, bestätigte das Team erfolgreich im Labor: Bereits aus wenigen getesteten Sequenzen konnten aktive Enzyme für unterschiedliche Reaktionstypen erzeugt werden. Die neuen Biokatalysatoren waren schneller als frühere computergestützte Designs. Zudem zeigten sie eine hohe thermische Stabilität bis über 90 Grad Celsius, was besonders für den Einsatz im industriellen Bereich relevant ist.
Klassische Screening-Ansätze zur Identifizierung neuer Enzyme für nachhaltige chemische Transformationen sind oft sehr zeitaufwendig, da große Proteinbibliotheken untersucht werden müssen, bis erste aktive Kandidaten gefunden werden. Die von Gustav Oberdorfer entwickelte Methode ermöglicht es Chemiker*innen hingegen, deutlich schneller hochaktive Enzyme zu entdecken, die sich strukturell und funktionell stark von natürlich vorkommenden Proteinen unterscheiden und dadurch neue Eigenschaften aufweisen. Während herkömmliche Ansätze häufig entweder bekannte Enzymfunktionen reproduzieren oder nur schwach aktive Varianten liefern, eröffnet diese Strategie neue Perspektiven. Die Einbindung unterschiedlicher Expertisen an der Schnittstelle von Proteinwissenschaft, Biotechnologie und organischer Chemie ist dabei zentral und zeigt, wie entscheidend interdisziplinäre Ansätze für den Fortschritt moderner Biokatalyse sind', sagt Mélanie Hall vom Institut für Chemie der Universität Graz.
Außergewöhnliche Forschungsdichte in Graz
Bemerkenswert ist, dass alle Autorinnen der Studie zum Zeitpunkt der Forschung in Graz tätig waren – ein in dieser Form außergewöhnlicher Konzentrationspunkt internationaler Expertise in der Proteindesign-Forschung. Die Arbeit zeigt eindrucksvoll, welches Potenzial entsteht, wenn sich an einem Standort Spitzenkompetenzen bündeln und Forschungsgruppen eng kooperieren. Hervorzuheben ist außerdem, dass unter den Autorinnen mehrere Studierende des NAWI Graz Masterstudiums Biochemie und Biomedizin bzw. Biotechnologie vertreten sind. Dass Masterstudierende effizient zu einer Nature-Publikation beitragen konnten, unterstreicht, welches außergewöhnliche Niveau junge, motivierte Talente erreichen können, wenn man ihnen die Möglichkeit gibt, an Forschung mitzuwirken, die sie wirklich begeistert.
Publikation: Computational enzyme design by catalytic motif scaffolding
Autor*innen: Markus Braun, Adrian Tripp, Morakot Chakatok, Sigrid Kaltenbrunner, Celina Fischer, David Stoll, Aleksandar Bijelic, Wael Elaily, Massimo G. Totaro, Melanie Moser, Shlomo Y. Hoch, Horst Lechner, Federico Rossi, Matteo Aleotti, Mélanie Hall, Gustav Oberdorfer
In: Nature 649, 237–245 (2026)
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09747-9
Kontakt
Gustav OBERDORFER
Ass.Prof. Mag.rer.nat. Dr.rer.nat.
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